肺容量指標で層別化したCOPD予備群の血漿プロテオーム

Zeng S et al. Ann Am Thorac Soc. 2026 Jul 1;23(7):1033-1045. doi: 10.1093/annalsats/aaoag051.

研究の背景と目的

喫煙歴があっても、肺機能検査（スパイロメトリー）では慢性閉塞性肺疾患（COPD、chronic obstructive pulmonary disease）の基準を満たさない人がいます（TEPS：tobacco exposed with preserved spirometry）。TEPSの中でも、CTで測った肺容量（TLC：total lung capacity、FRC/TLC：functional residual capacity-to-total lung capacity ratio）によりCOPDリスクが高い「pre-COPD」のサブタイプが分かれるとされますが、体の中で何が違うのかは十分わかっていません。本研究は、肺容量で分けたpre-COPDが血漿タンパク質の特徴（プロテオーム）として区別できるかを調べました。

研究方法

多施設前向きコホートのCOPDGene研究のTEPS 1,959人（平均64歳、女性53%、現喫煙38%）を対象に、5年後健診に相当する訪問2（V2）の血漿をSomaScan^TM Assay（v4.0、4,979アプタマー／4,776タンパク質）で網羅的に測定しました。CT肺容量を年齢・性別・身長・体重で補正し、[TLC]^high、[FRC/TLC]^high、両方高値、低リスク群に分類しました。共変量を調整した回帰分析で差のあるタンパク質を同定（FDR<0.05）し、機械学習で判別性能（AUC）と重要タンパク質を評価、経路解析で生物学的背景を解釈しました。追跡データのある1,232人では10年後健診に相当する訪問3（V3）の転帰も確認しました。

結果

平均5.3年の追跡で、肺機能検査の基準でCOPDと判定されるCOPDは高リスク群17%（133/761）、低リスク群8%（37/471）に発生し、高リスク群で多いことが確認されました（aOR 2.51）。高リスク内では、[FRC/TLC]^highは[TLC]^highより症状が強く、運動耐容能が低く、空気の閉じ込めや気道壁肥厚が目立ちました。一方[TLC]^highは肺気腫の所見が相対的に目立つものの、症状は少ない傾向でした。
プロテオームでは、[TLC]^highと[FRC/TLC]^highの比較で差のあるタンパク質が269個見つかりました（[FRC/TLC]^highで116上昇、153低下）。これらを用いた機械学習の判別AUCは0.83で、臨床情報のみ（AUC 0.73）にタンパク質を加えるとAUCは0.87に改善しました。判別に寄与する分子として、既知のCOPD関連タンパク質（例：sRAGE、SOD3、IGFBP2、CHI3L1、CCL15、WISP1）に加え、新規候補ZG16が強く寄与しました。経路解析では免疫シグナル、細胞の移動、補体・凝固、炎症や細胞死などの経路が示されました。低リスクとの比較では、[TLC]^highで252個、[FRC/TLC]^highで22個の差分タンパク質が報告されました。

考察

肺容量にもとづくpre-COPDは、将来のCOPDリスクだけでなく、血漿プロテオームでも生物学的に異なる集団である可能性が示されました。特に判別に効くタンパク質の組み合わせは、早期の層別化やバイオマーカー探索に役立つ可能性があります。

COI：フォーネスライフ社はSomaScan Assayを提供・販売する立場にあるため、本記事の掲載は利益相反に該当します。