診断前血清プロテオームによる複雑型クローン病の予測指標探索
和田久司
研究の背景と目的
クローン病（Crohn’s disease, CD）では、診断時からすでに腸が狭くなる狭窄型や、腸に穴があいたり他臓器とつながったりする穿通型などの複雑型を示す患者がいます。こうした患者は、強い症状や手術を要する経過をたどることがあり、できるだけ早い段階で見分けることが重要です。そこで本研究は、診断前に採取されていた血清を用い、将来複雑型で発症する患者に、早い時期から特有の抗菌抗体や血清タンパク質の変化があるかを調べました。
研究方法
対象は、PREDICTS（Proteomic Evaluation and Discovery in an IBD Cohort of Tri-service Subjects）コホートのクローン病201例と健常対照201例です。PREDICTSは、保存血清を用いてIBD（Inflammatory Bowel Disease, 炎症性腸疾患）の発症前変化を調べるものです。各症例では、診断約6年前から診断2〜4年前までの複数時点の血清を解析しました。抗菌抗体は、腸内微生物に対する免疫応答をみる指標で、クローン病では病型の重さとの関連が以前から知られています。タンパク質はSomaScan™ Assayによる1129項目パネルで測定しました。解析では、年齢・性別を考慮したCox回帰で、各マーカーが複雑型診断とどれだけ関連するかを評価しました。さらに経路解析で関連分子が集まる生物学的機能を調べ、ネットワーク解析で、どの分子群がまとまって変動しているかを確認しました。
結果
201例中47例（24%）が、診断時に狭窄、穿通、または関連手術を伴う複雑型でした。抗菌抗体では、ASCA（Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies）IgA/IgG などが、診断約6年前の時点ですでに複雑型で高く、診断2〜4年前でも同様の傾向がみられました。タンパク質では、複雑型と関連する候補が計64項目抽出され、そのうち22項目は複数時点で一貫して関連しました。特に、CRP、LBP、補体関連分子など、自然免疫や炎症に関わる分子が多く含まれていました。論文の図では、自然免疫応答と補体・凝固カスケードの経路スコアが、複雑型で高いことが示されています。加えて、ネットワーク解析では、抗菌抗体とこれらの炎症・補体関連タンパク質が同じクラスターに入り、腸内微生物に対する免疫応答と自然免疫活性化が連動している可能性が示されました。つまり、複雑型クローン病では、診断前から適応免疫、自然免疫、補体、組織障害に関わる変化が重なって進んでいる可能性があります。
考察
本研究は、複雑型クローン病の特徴が診断前から血清に表れている可能性を示しました。特に、腸内微生物に対する抗体応答だけでなく、自然免疫や補体関連分子の変化が早期からみられた点が重要です。これは、将来重い病型をたどる患者を、発症前後の段階で層別化できる可能性を示します。一方で、実用化には外部集団での再現確認と前向き検証が必要です。
COI：開示すべき利益相反はありません。
SomaScan Assayのことを短時間に理解できる資料を用意しました。
